Eugene Martone est un jeune guitariste de 17 ans, étudiant à la Juilliard School de New York. Fan de blues, il fait de multiples recherches pour ses cours et découvre l'histoire du légendaire guitariste-chanteur Robert Johnson. Ce dernier aurait vendu son âme au Diable à un carrefour (crossroads) de Clarksdale (Mississippi), pour obtenir sa virtuosité à la guitare. La prétendue légende évoque également une chanson perdue de Robert Johnson, la 30e et dernière de son répertoire. Dans sa quête pour trouver cette fameuse chanson, Eugene va rencontrer Willie Brown, un vieil harmoniciste avec lequel Johnson a travaillé de son vivant, et aujourd'hui détenu pour meurtre. Le vieil homme, qui s'appelle en réalité « Blind Dog » Fulton, accepte de lui donner la chanson, à condition qu'ils entreprennent tous les deux un voyage vers le Mississippi, la terre natale du delta blues.