Une équipe d'Unité d'Opérations Spéciales du BSAA menée par le Capitaine Chris Redfield enquête sur un manoir lié à une opération de contrebande d'armes biologiques remplit de zombies infectés par une nouvelle souche virale. Là, il trouve Glenn Arias, un trafiquant d'armes recherché par Interpol, mais Arias s'enfuit quand le manoir explose. Chris est bientôt rejoint par une des conseillères du BSAA, le Dr. Rebecca Chambers, qui commence à développer des médicaments pour combattre le virus rencontré dans le manoir. Le laboratoire est attaqué par l'une des complices d'Arias suite à la fin des recherches de Rebecca, que Chris sauve d'une infection. Après l'attaque, ils attirent l'attention de l'agent de la DSO Leon S. Kennedy, qui est sous les ordres du président pour enquêter sur Arias. Concluant qu'Arias est impliqué dans une attaque terroriste à venir, ils se rendent à New York pour le trouver avant qu'elle ne puisse se dérouler.